Umweltfaktor

Das Coronavirus, das COVID-19 verursacht, verursacht eine Infektion, indem es die Art und Weise, wie Zellen Lipide oder Fette herstellen und verarbeiten, neu verdrahtet, so Forscher, die teilweise vom NIEHS finanziert wurden. Sie fanden auch heraus, dass die Verhinderung der Produktion bestimmter Fette durch Zellen die Vermehrung mehrerer Coronavirus-Stämme verhinderte.

Fette namens Triacylglycerine (TAGs) – die am häufigsten vorkommenden Fette in tierischen Zellen – stiegen als Reaktion auf eine Infektion am deutlichsten an. Weitere Untersuchungen zeigten einen dramatischen Anstieg von TAG-bezogenen Lipidtröpfchen, die Fette speichern, in Zellen, die bestimmte virale Proteine ​​exprimieren. Die Forscher stellten fest, dass diese Proteine ​​möglicherweise eine direkte Rolle bei der Stimulierung der TAG-Produktion spielen.

Das Team untersuchte auch die Fähigkeit von fettwirksamen Verbindungen, wie etwa Medikamenten zur Gewichtsreduktion, Infektionen zu stoppen. Medikamente, die an der TAG-Synthese und -Abbau beteiligte Wege hemmten, blockierten erfolgreich die Virusproliferation. Sie waren zusätzlich zum ursprünglichen Stamm auch gegen vier besorgniserregende Coronavirus-Varianten wirksam.

Die zahlreichen Lipidveränderungen, die nach der Infektion auftraten, deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 den Fettstoffwechsel auf vielfältige Weise und über mehrere molekulare Mechanismen beeinflusst, so die Autoren.

Zitat: Farley SE, Kyle JE, Leier HC, Bramer LM, Weinstein JB, Bates TA, Lee JY, Metz TO, Schultz C, Tafesse FG. 2022. Eine globale Lipidkarte zeigt Wirtsabhängigkeitsfaktoren, die bei allen SARS-CoV-2-Varianten konserviert sind. Nat Commun 13(1):3487. (Zusammenfassung)

In einer einzigartigen Studie haben NIEHS-finanzierte Forscher gezeigt, dass die Exposition gegenüber hohen Mengen an Perfluoroctansulfonsäure (PFOS) das Risiko eines nichtviralen hepatozellulären Karzinoms (HCC) beim Menschen erhöhen kann. Diese Ergebnisse bestätigen frühere Studien an Tieren, die einen Zusammenhang zwischen HCC und der Exposition gegenüber PFOS herstellen, das zu einer Klasse von Chemikalien gehört, die als Per- und Polyfluoralkylsubstanzen bekannt sind.

Das Team maß das prädiagnostische Plasma-PFAS und führte Metabolomikanalysen bei 50 HCC-Fällen und 50 individuell zugeordneten Kontrollpersonen aus der multiethnischen Kohortenstudie durch.

Hohe PFOS-Werte von mehr als 55 Mikrogramm pro Liter waren mit einem 4,5-fach erhöhten HCC-Risiko verbunden. Die PFOS-Exposition war mit Veränderungen der Aminosäure- und Glykan-Biosynthesewege verbunden, die auch mit dem HCC-Risiko verbunden waren. Das Team identifizierte vier Metaboliten, die die PFOS-Exposition mit HCC in Verbindung bringen – Glukose, Buttersäure, Alpha-Ketoisovaleriansäure und die Gallensäure 7 Alpha-Hydroxy-3-Oxo-4-Cholestenoat.

Obwohl größere Studien erforderlich sind, um die Ergebnisse zu bestätigen, stellen die Autoren fest, dass dies der erste menschliche Beweis dafür ist, dass die Exposition gegenüber hohen PFOS-Werten den Stoffwechsel auf eine Weise verändern kann, die zum HCC-Risiko beiträgt.

Zitat: Goodrich JA, Walker D, Lin X, Wang H, Lim T, McConnell R, Conti DV, Chatzi L, Setiawan VW. 2022. Exposition gegenüber Perfluoralkylsubstanzen und Risiko eines hepatozellulären Karzinoms in einer multiethnischen Kohorte. JHEP Rep 4(10):100550. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher enthüllten einen Mechanismus, der die Exposition gegenüber DDT-Pestiziden mit der Alzheimer-Krankheit verbindet.

Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit reichern sich Proteinstücke namens Amyloid Beta im Gehirn an. Das Team zeigte zuvor, dass Menschen, deren Blut höhere Konzentrationen eines bestimmten DDT-Metaboliten oder Abbauprodukts enthielt, ein erhöhtes Risiko hatten, an dieser Krankheit zu erkranken.

Aufbauend auf dieser Arbeit führten die Forscher Zell- und Tierstudien durch, um zu untersuchen, ob DDT zur Amyloid-Beta-Aggregation beiträgt. Konkret behandelten sie Fruchtfliegen, von Menschen stammende Zellen und Mäuse mit DDT-Werten, die in dem Bereich lagen, den Amerikaner in den 1960er und 1970er Jahren vorfanden.

Das Team fand heraus, dass DDT die Amyloid-Beta-Produktion steigerte. Insbesondere erhöhte die DDT-Exposition die Menge an Boten-RNA – einem Molekül, das Anweisungen zur Herstellung von Proteinen trägt –, das mit APP assoziiert ist, einem Gen, das das Protein kodiert, das in Amyloid Beta spaltet.

Die Forscher erfuhren auch, dass sie die Amyloid-Beta-Produktion stoppen könnten, indem sie Zellen mit Tetrodotoxin behandelten, einer Verbindung, die Natriumkanäle blockiert, also Strukturen, die die Kommunikation von Gehirnzellen unterstützen.

Zitat: Eid A, Mhatre-Winters I, Sammoura FM, Edler MK, von Stein R, Hossain MM, Han Y, Lisci M, Carney K, Konsolaki M, Hart RP, Bennett JW, Richardson JR. 2022. Auswirkungen von DDT auf die Amyloid-Vorläuferproteinspiegel und die Amyloid-Beta-Pathologie: mechanistische Zusammenhänge mit dem Alzheimer-Risiko. Environ Health Perspect 130(8):87005. (Zusammenfassung)

Laut einer vom NIEHS finanzierten Studie waren tropische Wirbelstürme in den USA in den letzten drei Jahrzehnten mit höheren Todesraten in den Folgemonaten verbunden. Dies ist die erste Studie, die ursachenspezifische Sterblichkeitsrisiken durch tropische Wirbelstürme in der gesamten US-Bevölkerung bewertet.

Die Studie umfasste Daten zu Todesfällen in US-Bezirken, die zwischen 1988 und 2018 mindestens einen tropischen Wirbelsturm erlebten, sowie Daten aus dem Social Vulnerability Index, der 15 Faktoren kombiniert, die die Fähigkeit einer Gemeinschaft, auf eine Katastrophe zu reagieren, schwächen, wie etwa Armut und fehlender Zugang zu Transportmitteln.

Einwohner von 1.206 Landkreisen erlebten während der Studie mindestens einen tropischen Wirbelsturm. Im Monat nach einem Zyklon war jeder weitere Zyklontag mit höheren Sterblichkeitsraten auf Kreisebene für verschiedene Todesursachen, einschließlich Verletzungen, verbunden. Infektions- und Parasitenkrankheiten; Erkrankungen der Atemwege; Herz-Kreislauf-Erkrankungen; und neuropsychiatrische Erkrankungen. Bei Hurrikanen stieg die Zahl der verletzungsbedingten Todesfälle im Monat, in dem der Sturm zuschlug, um 33,4 %.

Die Autoren beobachteten insgesamt höhere Sterblichkeitsraten bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter, bei verletzungsbedingten Todesfällen bei Frauen im Vergleich zu Männern und in den sozial am stärksten gefährdeten Landkreisen.

Zitat: Parks RM, Benavides J, Anderson GB, Nethery RC, Navas-Acien A, Dominici F, Ezzati M, Kioumourtzoglou MA. 2022. Zusammenhang tropischer Wirbelstürme mit der Sterblichkeit auf Kreisebene in den USA. JAMA 327(10):946–955. (Zusammenfassung)

Forscher entwickelten einen Rahmen zur Klassifizierung von Varianten im Gen RAD51C, das für ein Protein kodiert, das an der DNA-Reparatur und Tumorsuppression beteiligt ist.

Die Forscher durchsuchten mehrere Gendatenbanken, um 56 RAD51C-Varianten für die Analyse auszuwählen. Als nächstes wandten sie drei häufig verwendete Algorithmen an, um vorherzusagen, wie sich jede Variante auf die Funktion des RAD51C-Proteins auswirken würde. Die Tools deuteten darauf hin, dass fast zwei Drittel der Varianten einen schädlichen Einfluss auf die DNA-Reparatur haben würden.

Um die Genauigkeit der Algorithmen zu testen, führte das Team 20 der Varianten in menschliche Brustzellen ein. Nur 10 korrelierten mit mangelhafter Reparatur, was darauf hindeutet, dass die Vorhersagetools begrenzt sind. Die Forscher untersuchten auch, wie sich strukturelle Veränderungen der von den 56 Varianten produzierten Proteine ​​auf deren Funktion in Hefezellen auswirken. Mehr als die Hälfte war nicht in der Lage, Proteinkomplexe zu bilden, die für die DNA-Reparatur entscheidend sind.

Als nächstes erstellte das Team ein Strukturdiagramm, das zeigt, dass viele der schädlichen Varianten im Walker-A-Motiv auftraten, einer genetischen Region, die in verschiedenen Organismen hoch konserviert oder ähnlich ist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass Krebspatienten mit bestimmten Varianten des Motivs gut auf die Behandlung ansprachen.

Den Autoren zufolge könnte die Studie Erkenntnisse über ähnliche DNA-Reparaturgene liefern, die an der Anfälligkeit für Umweltstressoren beteiligt sind.

Zitat: Prakash R, Rawal Y, Sullivan MR, Grundy MK, Bret H, Mihalevic MJ, Rein HL, Baird JM, Darrah K, Zhang F, Wang R, Traina TA, Radke MR, Kaufmann SH, Swisher EM, Guérois R, Modesti M, Sung P, Jasin M, Bernstein KA. 2022. Homologer rekombinationsdefizienter Mutationscluster im Tumorsuppressor RAD51C durch umfassende Analyse von Krebsvarianten identifiziert. Proc Natl Acad Sci USA 119(38):e2202727119. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher entwickelten einen neuen Ansatz, um maschinelles Lernen zu nutzen, um das biologische Bauchalter anhand von Magnetresonanzbildern (MRTs) der Leber und der Bauchspeicheldrüse vorherzusagen. Im Gegensatz zum chronologischen Alter kann das biologische Alter durch Lebensgewohnheiten und unsere Umwelt verändert werden. Durch die Vorhersage des Bauchalters und die Identifizierung von Risikofaktoren für beschleunigtes Altern hoffte das Team, Hinweise zu finden, wie sich das Auftreten altersbedingter Krankheiten wie Fettleber und Typ-2-Diabetes verzögern lässt.

Das Team entwickelte einen Prädiktor für das Abdomenalter, indem es eine hochentwickelte Methode des maschinellen Lernens an 45.552 Leber-MRTs und 36.784 Bauchspeicheldrüsen-MRTs trainierte, die von britischen Biobank-Teilnehmern im Alter von 37 bis 82 Jahren gesammelt wurden. Die Forscher berichteten, dass das Bauchalter ein komplexes Merkmal ist, das Genetik, klinische Merkmale, Krankheiten sowie Umwelt- und sozioökonomische Faktoren umfasst.

Vorhersagen wurden beispielsweise durch anatomische Merkmale in Leber und Bauchspeicheldrüse sowie den sie umgebenden Organen und Geweben bestimmt. Sie stellten außerdem fest, dass das Gen EFEMP1, Marker im Zusammenhang mit einer schlechten Leber- und Stoffwechselfunktion und einem schlechten allgemeinen Gesundheitszustand mit einer erhöhten Alterung des Abdomens verbunden sind, ebenso wie Bewegungsmangel, Ernährung und Rauchen. Das Gegenteil galt für einen höheren sozioökonomischen Status.

Mit ihrem Ansatz lässt sich laut den Autoren die Alterung des Abdomens oder die Wirksamkeit verjüngender Therapien beurteilen.

Zitat: Le Goallec A, Diai S, Collin S, Prost JB, Vincent T, Patel CJ. 2022. Verwendung von Deep Learning zur Vorhersage des Abdomenalters anhand von Magnetresonanzbildern von Leber und Bauchspeicheldrüse. Nat Commun 13(1):1979. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher identifizierten eine neuartige Rolle des Zytokins IL-22 bei der Lungenreparatur nach Exposition von Mäusen gegenüber landwirtschaftlichem Staub.

Die Studie umfasste 6–8 Wochen alte Mäuse, denen das IL-22-Gen fehlte, sogenannte Knockout-Mäuse, und normale Mäuse. Die Forscher setzten Mäuse drei Wochen lang organischen Staubextrakten aus Schweinegehegen aus.

Bei normalen Mäusen wurde IL-22 im Lungenepithel und in Lungenzellen exprimiert, die die Gewebereparatur fördern. Die IL-22-Expression ging mit einem Anstieg eines IL-22-Rezeptors im Lungenepithel einher. Im Vergleich zu normalen Mäusen reagierten Knockout-Mäuse stärker auf Staubexposition, was sich in einer höheren Anzahl von Immunzellen, die in die Lunge wanderten, und einer größeren Gewebeschädigung zeigte.

Die Forscher untersuchten auch die Expression von IL-22 in einer Linie menschlicher weißer Blutkörperchen und stellten fest, dass IL-22 nach Staubexposition zunahm. IL-22 wurde im Golgi lokalisiert und nach der Exposition freigesetzt. Dies deutet darauf hin, dass Zellen IL-22 im Golgi verpacken und es nur bei Vorliegen einer entzündlichen Erkrankung freisetzen.

Diese Studienergebnisse belegen eine schützende Rolle von IL-22 nach der Exposition gegenüber landwirtschaftlichem Staub. Die Ergebnisse könnten in die Entwicklung von Therapeutika einfließen, die Patienten mit umweltbedingten Lungenerkrankungen zugute kommen könnten, sagten die Autoren.

Zitat: Ulu A, Sveiven S, Bilg A, Velazquez JV, Diaz M, Mukherjee M, Yuil-Valdes AG, Kota S, Burr A, Najera A, Nordgren TM. 2022. IL-22 reguliert Entzündungsreaktionen auf durch landwirtschaftlichen Staub verursachte Atemwegsentzündungen. Toxicol Appl Pharmacol 446:116044. (Zusammenfassung)

Laut einer vom NIEHS finanzierten Studie an Ratten können inhalierte Nanopartikel (NPs) aus der Lunge einer schwangeren Mutter gelangen und die Plazenta passieren, um möglicherweise den Fötus zu exponieren. NPs werden in vielen kommerziellen Produkten verwendet, darunter Sonnenschutzmittel, Kosmetika und Pharmazeutika.

Forscher setzten Ratten während der gesamten Schwangerschaft der Luft mit Titandioxid-Nanopartikeln aus. Anschließend maßen sie die Titankonzentrationen im Gewebe der Mutter, der Plazenta und des Fötus. Sie visualisierten auch die NP-Anreicherung in Plazentazellen.

Titan wurde in verschiedenen Organen und Geweben exponierter Mütter nachgewiesen, darunter Leber, Niere, Gebärmutter, Plazenta, Milz, Herz, Blut, Bauchspeicheldrüse und Eierstöcke. Föten exponierter Ratten hatten im Vergleich zu Kontrollen einen signifikant höheren Titangehalt in der Nabelschnur und im Herzen. Bei exponierten Ratten wurden durchschnittlich 40,6 Teile pro Milliarde (ppb) Titan auf der mütterlichen Seite der Plazenta und 36,3 ppb auf der fetalen Seite gemessen, was darauf hindeutet, dass sich Titan in beiden Zonen ähnlich anreicherte.

Den Autoren zufolge deuten die Ergebnisse darauf hin, dass inhalierte NP sowohl bei Müttern als auch bei ihren sich entwickelnden Nachkommen im gesamten Körper auf andere Gewebe und Organe, einschließlich der Plazenta, verteilt werden können.

Zitat: D'Errico JN, Doherty C, Reyes George JJ, Buckley B, Stapleton PA. 2022. Mütterliche, plazentare und fetale Verteilung von Titan nach wiederholter Inhalation von Titandioxid-Nanopartikeln während der Schwangerschaft. Plazenta 121:99–108. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher berichteten über eine geringere Nierenfunktion bei Landarbeitern, insbesondere bei denen, die auf Feldern mit konventionellen landwirtschaftlichen Praktiken arbeiten. Die Forscher untersuchten Faktoren, die bei einer chronischen Nierenerkrankung unbekannter Ursache eine Rolle spielen könnten, einer Erkrankung, die mit vielfältigen und komplexen Umwelteinflüssen verbunden ist.

Die Forscher rekrutierten mehr als 100 Wander- und Saisonarbeiter auf dem Land in Nordmexiko und teilten sie nach dem Zufallsprinzip der Arbeit in zertifizierten Bio- oder konventionellen Anbaugebieten zu. Diese Feldkategorien wurden als Proxy für die Pestizidexposition verwendet. Die Wissenschaftler rekrutierten außerdem 50 Büroangestellte in derselben Region als Referenzgruppe.

Vor der Ernte hatten alle Teilnehmer eine normale Nierenfunktion. Bis zur Späternte stellte das Team bei Landarbeitern eine deutlich geringere Nierenfunktion fest, während bei Büroangestellten keine Veränderungen festgestellt wurden. Insbesondere berichteten die Autoren, dass Dehydrierung und Hitzebelastung mit einer schlechteren Nierenfunktion verbunden seien. Landarbeiter auf konventionellen Feldern hatten im Vergleich zu denen, die auf ökologischen Feldern arbeiteten, eine schlechtere Nierenfunktion.

Laut dem Team zeigen diese Ergebnisse, dass die Pestizidexposition in Kombination mit Hitzebelastung und Dehydrierung bei der Entwicklung einer Nierenerkrankung berücksichtigt werden sollte.

Zitat: Lopez-Galvez N, Waggoner R, Canales RA, Ernst K, Burgess JL, de Zapien J, Rosales C, Beamer P. 2021. Längsschnittbewertung der Nierenfunktion bei Landarbeitern mit Migrationshintergrund. Umgebung Res. 202:111686. (Zusammenfassung)

Laut einer vom NIEHS finanzierten Studie kann die Belastung durch Feinstaub (PM2,5) im Kindesalter die Architektur des Gehirns verändern. Diese Studie war die erste, die Zusammenhänge zwischen der Belastung durch Luftverschmutzung unterhalb der gesetzlichen Standards und der Konnektivität der weißen Substanz bei Kindern in den gesamten USA dokumentierte. Die Konnektivität der weißen Substanz ist für die Kommunikation zwischen kognitiven und emotionalen Regionen des Gehirns von entscheidender Bedeutung.

Die Forscher stellten starke Zusammenhänge zwischen PM2,5-Werten und Unterschieden in der Struktur und Diffusionsfähigkeit der weißen Substanz fest. Diffusivität wird verwendet, um die strukturelle Integrität und Variationen im Raum zwischen Zellen und Liquor zu untersuchen. PM2,5 erhöhte eine Art Diffusion, die auf Veränderungen in der zellulären Zusammensetzung der weißen Substanz in Gehirnregionen hinweist, die für Aufmerksamkeit, emotionale Verarbeitung und Gedächtnis wichtig sind. Einige Regionen waren nur in der linken Gehirnhälfte betroffen, die Sprache und Logik steuert, andere waren in beiden Gehirnhälften betroffen.

Da der Großteil der Studienpopulation PM2,5-Expositionen aufwies, die unter den von der US-Umweltschutzbehörde festgelegten Grenzwerten lagen, schlug das Team vor, dass weitere Verbesserungen der Luftqualität erforderlich seien, um das sich entwickelnde Gehirn zu schützen.

Zitat: Burnor E, Cserbik D, Cotter DL, Palmer CE, Ahmadi H, Eckel SP, Berhane K, McConnell R, Chen JC, Schwartz J, Jackson R, Herting MM. 2021. Zusammenhang zwischen Feinstaub in der Außenumgebung und intrazellulären mikrostrukturellen Eigenschaften der weißen Substanz bei Kindern. JAMA Netw Open 4(12):e2138300. (Zusammenfassung)

Forscher entwickelten ein neues Modell zur Vorhersage, ob Chemikalien für die Leber toxisch sind. Das Tool identifizierte auch einen zellulären Signalweg, der an dem Prozess beteiligt sein könnte.

Herkömmliche Modelle sind zeitaufwändig und teuer. Um ihr Modell zu erstellen, sammelte das Team Daten aus Referenzmedikamentenlisten zu Hunderten von Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie Lebertoxizität verursachen, und zu anderen, von denen keine bekannten Auswirkungen auf die Leber bekannt sind. Sie verfeinerten ihr Werkzeug, indem sie die Chemikalien in zwei Gruppen einteilten: diejenigen, die einen bestimmten Zellweg in der Leber aktivieren, der oxidativen Stress – ein Zeichen einer Verletzung – verursacht, und diejenigen, die dies nicht tun. Das Team berücksichtigte auch Informationen über chemische Strukturmerkmale, die an der Auslösung von oxidativem Stress beteiligt sind.

Die Forscher validierten das Modell, indem sie menschliche Leberzellen 16 Chemikalien aussetzten, die entweder an oxidativem Stress beteiligt sind oder nicht, und verglichen dann ihre experimentellen Ergebnisse mit den Vorhersagen des Modells für diese Verbindungen. Als nächstes gaben sie fünf Chemikalien, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie Lebertoxizität verursachen, und sieben ungiftige Chemikalien in das Modell ein. Insgesamt gelang es dem Modell, das Lebertoxizitätspotenzial für die meisten getesteten Chemikalien erfolgreich vorherzusagen.

Dem Team zufolge kann diese neuartige Strategie zur Entwicklung zusätzlicher Modelle genutzt werden, die andere an der Lebertoxizität beteiligte Wege berücksichtigen.

Zitat: Jia X, Wen J Hazard Mater 436:129193. (Zusammenfassung)

Eine vom NIEHS finanzierte Studie war die erste, die unmittelbar nach Hurrikan Harvey höhere persönliche Chemikalienexpositionen im Vergleich zu einem geschätzten Ausgangswert aufdeckte. Hurrikan Harvey verursachte überschwemmungsbedingte Schäden an Chemiefabriken, Ölraffinerien und Sondermülldeponien.

Innerhalb von 45 Tagen nach dem Hurrikan und ein Jahr später wurden im Großraum Houston an fast 100 Teilnehmer persönliche Probenahmegeräte mit Silikonarmbändern verteilt. Da vor dem Hurrikan keine persönlichen Expositionsdaten verfügbar waren, wurden die ein Jahr später gesammelten Daten zur Schätzung der Ausgangswerte zum Vergleich herangezogen.

Unmittelbar nach Hurrikan Harvey waren die Expositionswerte im Allgemeinen höher als in der einjährigen Nachbeobachtungszeit. Insgesamt wurden 188 flüchtige organische Verbindungen nachgewiesen, davon 29 in mindestens 30 % der Studienpopulation. Von diesen 29 Chemikalien wurden 23 nach dem Hurrikan Harvey in deutlich höheren Konzentrationen gefunden als ein Jahr später. Ebenso wurden 51 polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe nachgewiesen, von denen 31 in mindestens 30 % der Studienpopulation nachgewiesen wurden. Davon wurden 12 direkt nach dem Hurrikan in statistisch höheren Konzentrationen gefunden als in der Folgezeit.

Nach Angaben des Teams hat diese Studie erfolgreich die Verwendung eines Zeitpunkts nach der Katastrophe als geschätzte Basislinie demonstriert und eine erhöhte persönliche Chemikalienexposition nach Hurrikan Harvey unter den Bewohnern von Houston dokumentiert.

Zitat: Samon SM, Rohlman D, Tidwell LG, Hoffman PD, Oluyomi AO, Anderson KA. 2022. Zusammenhang zwischen erhöhter Chemikalienexposition und Hurrikan Harvey in einer Längstafel unter Verwendung von Silikonarmbändern. Int J Environ Res Public Health 19(11):6670. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher verwendeten einen Data-Mining-Ansatz, um eine Reihe verschiedener Chemikalien zu identifizieren, die zu Ungleichheiten bei Frühgeburten in verschiedenen Bevölkerungsgruppen beitragen können.

Die Studie umfasste 19 Chemikalien, die bei schwarzen Frauen im Vergleich zu weißen Frauen in höheren Konzentrationen im Blut oder Urin beobachtet wurden. Die Forscher erhielten chemische Geninteraktionen aus der Comparative Toxicogenomics Database und eine Liste der an Frühgeburten beteiligten Gene aus der Preterm Birth Database. Sie untersuchten Chemikalien zur Anreicherung mit Frühgeburtsgenen und identifizierten biologische Signalwege, die von diesen Genen beeinflusst werden.

Alle 19 Chemikalien waren mit einer verstärkten Expression von Genen verbunden, die an Frühgeburten beteiligt sind. Die Exposition gegenüber mehreren Chemikalien war bei schwarzen Frauen im Vergleich zu weißen Frauen mindestens 1,5-fach höher. Diese Chemikalien, zu denen Methylquecksilber, Methylparaben, Propylparaben, Diethylphthalat, DDE und Bisphenol S gehörten, wiesen auch einen höheren Grad an Anreicherung mit Frühgeburtsgenen auf. Die Chemikalien wirkten sich auf Gene aus, die an für die Frühgeburt relevanten Signalwegen wie Entzündung, Alterung und Östradiolreaktion beteiligt sind. Die meisten Chemikalien wirkten sich auf Gene aus, die an allen drei Signalwegen beteiligt sind.

Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber einer Reihe von Chemikalien zu Rassenunterschieden bei Frühgeburten beiträgt und dass mehrere Chemikalien diese Auswirkungen auslösen.

Zitat: Harris SM, Colacino J, Buxton M, Croxton L, Nguyen V, Loch-Caruso R, Bakulski KM. 2022. Ein Data-Mining-Ansatz zeigt, dass Chemikalien, die bei nicht-hispanischen schwarzen Frauen in höheren Konzentrationen nachgewiesen werden, auf Frühgeburtsgene und -pfade abzielen. Reproduktion Sci; doi:10.1007/s43032-022-00870-w [Online 2. Februar 2022]. (Zusammenfassung)

NIEHS-finanzierte Forscher zeigten, dass Kiefernnadeln als Instrument zur Überwachung des Vorhandenseins und der Verteilung von Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS) im Laufe der Zeit verwendet werden können. Die wachsartige Beschichtung der Kiefernnadel fängt PFAS und andere Luftschadstoffe ein und liefert so eine Aufzeichnung der Kontamination.

Die Studie umfasste 60 Kiefernnadelproben aus sechs Landkreisen in North Carolina. Zum historischen Vergleich untersuchten die Forscher 15 archivierte Proben aus den 1960er Jahren, die aus denselben Landkreisen stammten.

In den Kiefernnadeln wurden mehr als 70 verschiedene PFAS identifiziert. Die in den Proben nachgewiesenen PFAS-Typen korrelierten mit bekannten Veränderungen der PFAS-Verwendung im Laufe der Zeit. Beispielsweise enthielten Proben aus den letzten drei Jahrzehnten eine zunehmende Anzahl neuerer PFAS wie GenX im Vergleich zu Proben, die vor dem Aufkommen der neueren Substanzen gesammelt wurden. Die Kiefernnadeln, die in unterschiedlichen Entfernungen von Kontaminationsquellen wie Flughäfen, Feuerwehrübungsplätzen und Chemiefabriken entnommen wurden, zeigten, wo bestimmte PFAS verwendet wurden.

Den Forschern zufolge zeigten die Studienergebnisse, dass der Einsatz von Kiefernnadeln in Kombination mit nicht gezielten multidimensionalen Analysen eine praktikable Methode zur Überwachung der Verteilung verschiedener PFAS ist.

Zitat: Kirkwood KI, Fleming J, Nguyen H, Reif DM, Baker ES, Belcher SM. 2022. Verwendung von Kiefernnadeln zur zeitlichen und räumlichen Profilierung von Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS). Environ Sci Technol 56(6):3441-3451. (Zusammenfassung)

Laut einer vom NIEHS finanzierten Studie sind bestimmte Rassen und ethnische Gruppen sowie Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen in den USA im Vergleich zu anderen Gruppen einer höheren Feinstaubbelastung der Luft (PM2,5) ausgesetzt.

Gebiete, in denen weiße und indianische Bevölkerungsgruppen überrepräsentiert waren, waren durchweg einer geringeren durchschnittlichen PM2,5-Belastung ausgesetzt als Gebiete, in denen schwarze, asiatische und hispanische oder lateinamerikanische Bevölkerungsgruppen überrepräsentiert waren. Beispielsweise war im Jahr 2016 die durchschnittliche PM2,5-Konzentration für die schwarze Bevölkerung 13,7 % höher als die der weißen Bevölkerung und 36,3 % höher als die der indianischen Bevölkerung. Mit der Zunahme der schwarzen Bevölkerung in einem Gebiet nahm auch PM2,5 zu, mit einem starken Anstieg in Gebieten, in denen mehr als 85 % der Bevölkerung Schwarze waren. Ähnliche Trends galten für hispanische und lateinamerikanische Bevölkerungsgruppen, während das Gegenteil für Gebiete mit hoher weißer Bevölkerungsdichte zutraf.

Den Autoren zufolge unterstreichen die Studienergebnisse die Bedeutung gezielter Strategien zur Reduzierung der Luftverschmutzung, um allen Menschen Schutz vor Umweltgefahren zu bieten.

Zitat: Jbaily A, Zhou Natur 601(7892):228–233. (Zusammenfassung)

Durch die Untersuchung von DNA-Replikationsprozessen in der Hefe Saccharomyces cerevisiae haben NIEHS-Wissenschaftler gezeigt, wie Nukleotidselektivität, Korrekturlesen und Mismatch-Reparatur (MMR) zusammenarbeiten, um symmetrische Fehlerraten zwischen den führenden und nacheilenden Strängen in einem intrinsisch asymmetrischen Prozess zu erreichen. Die Arbeit liefert einige Einblicke in die Ursprünge und Signaturen von Mutationen bei Krebsarten mit Polymerasedefekten.

Während der Replikation werden die richtigen Nukleotide selektiv durch die Polymerasen (Pol) Alpha, Delta und Epsilon eingebaut. Pols Delta und Epsilon besitzen auch exonukleolytische Aktivitäten, die in der Lage sind, falsch eingebaute Nukleotide Korrektur zu lesen. Diese Studie zeigte, dass Pol delta nicht nur Fehler in cis (intrinsisches Korrekturlesen) Korrektur liest, sondern auch Fehler von Pol delta und epsilon in trans (extrinsisches Korrekturlesen) Korrektur liest.

Eine Reihe von Hefestämmen wurde verwendet, um Mutationsakkumulationsexperimente im gesamten Genom durchzuführen, wobei einige so modifiziert wurden, dass sie Mutationen enthielten, die Korrekturlesen und MMR abschaffen. Diese Studie zeigte, dass die Replikationsfehlerraten zwischen den beiden Strängen ausgeglichen waren. MMR war auf den nacheilenden Strängen effizienter. Diesem Ungleichgewicht wurde durch das effizientere Korrekturlesen der Hauptstränge entgegengewirkt, das sowohl durch das intrinsische Korrekturlesen durch Pol Epsilon als auch durch das extrinsische Korrekturlesen durch Pol Delta erzielt wurde. Die Untersuchung beleuchtete die bisher unterschätzten Prozesse des extrinsischen Korrekturlesens.

Zitat: Zhou ZX, Lujan SA, Burkholder AB, St Charles J, Dahl J, Farrell CE, Williams JS, Kunkel TA. 2021. Wie asymmetrische DNA-Replikation symmetrische Wiedergabetreue erreicht. Nat Struct Mol Biol 28(12):1020–1028. (Zusammenfassung)

NIEHS-Forscher untersuchten, wie Dexamethason (Dex), ein synthetisches entzündungshemmendes Hormon, die Transkription des Gens DNA-damage-inducible transcript 4 (DDIT4) an vier spezifischen Stellen des Glukokortikoidrezeptors (GR) reguliert.

Mithilfe kultivierter menschlicher Brustkrebszellen und der als CRISPR bekannten Genbearbeitungstechnik haben die Forscher einzeln vier GR-Bindungsstellen (GBS) innerhalb des DDIT4-Super-Enhancers gelöscht, einer regulatorischen Region des Genoms, die die Transkription von Zielgenen erhöht. Die Wissenschaftler wollten herausfinden, wie die GBS zur Dex-Induktion der DDIT4-Transkription beitragen und wie sie als Teile des Super-Enhancers fungieren. ChIP-seq zeigte, dass die GR-Bindung an den GBSs innerhalb des Super-Enhancers nicht einheitlich war und verdeutlichte die Rolle, die Chromatin bei der Transkriptionsreaktion spielt. Jede Bindungsstelle ist auf einzigartige Weise erforderlich, um die DDIT4-Expression zu fördern oder zu unterdrücken.

Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl hormonabhängiger Krebsarten – darunter Brust-, Haut-, Lungen- und Dickdarmkrebs – auftreten, wenn die Transkription von DDIT4 fehlreguliert ist. Je höher der DDIT4-Spiegel ist, desto schlechter ist die Prognose. Die Dex-Behandlung organisiert jedoch die Enhancer-Landschaft in Brustkrebszellen neu. Durch die gezielte Ausrichtung auf einzelne regulatorische Elemente innerhalb des hormonreaktiven DDIT4-Super-Enhancers kann DDIT4 moduliert werden.

Zitat: Hoffman JA, Trotter KW, Day CR, Ward JM, Inoue K, Rodriguez J, Archer TK. 2022. Multimodale regulatorische Elemente innerhalb eines hormonspezifischen Super-Enhancers steuern eine heterogene Transkriptionsreaktion. Mol Zelle 82(4):803–815.e5. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern erhöht die Entwicklung von Diabetes während der Schwangerschaft, insbesondere bei Mehrlingsschwangerschaften, das Risiko für einen späteren Typ-2-Diabetes über Jahrzehnte.

Gestationsdiabetes mellitus ist durch einen hohen Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft bei Frauen gekennzeichnet, die in der Zeit, in der sie nicht schwanger waren, nie Diabetes hatten. Ungefähr 6 % der Schwangerschaften werden durch einen Schwangerschaftsdiabetes mellitus erschwert, der ein starker Hinweis auf die spätere Entwicklung eines Typ-2-Diabetes ist. Es ist nicht klar, wie lange dieses Risiko anhält oder ob es von der Anzahl der betroffenen Schwangerschaften abhängt.

Um diese Fragen zu beantworten, analysierten die Forscher die Fortpflanzungs- und Krankengeschichte einer landesweiten Stichprobe von 50.884 Frauen, die an der Schwesterstudie teilnahmen. Eine oder mehrere frühere Schwangerschaften mit Schwangerschaftsdiabetes mellitus deuteten auf ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes hin. Obwohl dieses Risiko mit der Zeit etwas abnahm, stieg es bei Mehrlingsschwangerschaften stark an und blieb über 35 Jahre lang erhöht.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Frauen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus regelmäßig auf Typ-2-Diabetes untersucht werden sollten, auch spät im Leben. Personalisierte Lebensstilinterventionen für diese Personen können die Entwicklung von Typ-2-Diabetes wirksam verhindern oder verzögern.

Zitat: Diaz-Santana MV, O'Brien KM, Park YM, Sandler DP, Weinberg CR. 2022. Fortbestehen des Risikos für Typ-2-Diabetes nach Schwangerschaftsdiabetes mellitus. Diabetes-Behandlung; doi:10.2337/dc21-1430 [Online 1. Februar 2022]. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern lässt sich ein neuer rechnerischer Ansatz von Wäldern inspirieren, um sowohl diskrete als auch kontinuierliche Zellübergänge zu visualisieren.

Eine große Kontroverse in der Entwicklungsbiologie ist die Frage, ob Zelltypen und Zellzustände kontinuierlich, diskret oder eine Mischung aus beiden sind. Leider sind Modelle zur Untersuchung des zellulären Fortschritts nicht für die Visualisierung sowohl unzusammenhängender als auch kontinuierlicher Übergänge zwischen Zuständen optimiert.

Um dieser Herausforderung zu begegnen, entwickelten die Forscher ein neuartiges datengesteuertes Framework namens Dynamic Spanning Forest Mixes (DSFMix). Dieses leistungsstarke Tool nutzt Entscheidungsbäume, um einen Wald zur Visualisierung und Charakterisierung komplexer Entwicklungsprozesse zu erstellen, die sich im Laufe der Zeit abspielen. Die DSFMix-Eingabe besteht aus Einzelzelldaten, die zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt wurden und unterschiedliche Entwicklungsstadien darstellen. Die Ausgabe ist eine Mischung aus diskreten und kontinuierlichen Zelllinien. Mit diesem Ansatz lassen sich auch Zusammenhänge zwischen den Komponenten größerer biologischer Systeme, etwa des menschlichen Körpers, untersuchen.

Die Forscher wandten DSFMix auf eine Reihe biologischer Prozesse an, darunter die Entwicklung von Spermien und Stammzellen, die Auswirkungen von Hormonen auf die Genaktivität und Immunreaktionen auf die Coronavirus-Erkrankung. Den Autoren zufolge könnte eine weitere Verfeinerung von Entscheidungsbaum-basierten Algorithmen unser mechanistisches Verständnis der Entwicklungsbiologie bei Einzelzellauflösung verbessern.

Zitat: Anchang B, Mendez-Giraldez R, Xu X, Archer TK, Chen Q, Hu G, Plevritis SK, Motsinger-Reif AA, Li JL. 2022. Visualisierung, Benchmarking und Charakterisierung verschachtelter Einzelzellheterogenität als dynamische Waldmischungen. Kurzes Bioinform; doi:10.1093/bib/bbac017 [Online 22. Februar 2022]. (Zusammenfassung)

Eine groß angelegte Multi-Abstammungsstudie von NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern liefert eine umfassende Bewertung der epigenomweiten DNA-Methylierung in Bezug auf die Lungenfunktion.

Die Lungenfunktion wird sowohl durch genetische Veranlagung als auch durch Umwelteinflüsse beeinflusst. Große genomweite Assoziationsstudien haben mehr als 300 Loci identifiziert, die mit der Lungenfunktion zusammenhängen, aber ein Großteil der Variabilität bleibt ungeklärt. Epigenetische Markierungen wie Methylierung (chemische Modifikationen, die die Genexpression verändern können, ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu beeinträchtigen) werden von der Genetik und der Umwelt beeinflusst und können dazu beitragen. Epigenomweite Studien haben einige Zusammenhänge zwischen der Lungenfunktion und Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Stellen aufgedeckt, bei denen es sich um Regionen handelt, in denen in der linearen Basensequenz auf ein Cytosin-Nukleotid ein Guanin-Nukleotid folgt. Die Replikation war jedoch begrenzt, die meisten Forschungsarbeiten konzentrierten sich auf europäische Populationen und es wurde keine groß angelegte Multi-Abstammungsstudie veröffentlicht.

Um diese Einschränkungen zu überwinden, führten die Forscher epigenomweite Analysen der DNA-Methylierung im Blut und der Lungenfunktion bei 17.503 Erwachsenen europäischer, afrikanischer und hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung durch. Die Lungenfunktion stand mit der DNA-Methylierung an 1.267 CpG-Stellen über 1.042 Gene in Zusammenhang. Die überwiegende Mehrheit dieser Gene war nie an der Lungenfunktion beteiligt. Obwohl die meisten Signale über alle Vorfahren hinweg konsistent waren, waren einige möglicherweise nur bei Personen afrikanischer Abstammung zu finden. Einige beteiligte Gene sind Ziele zugelassener oder in der Erprobung befindlicher Medikamente.

Diese Erkenntnisse können genutzt werden, um Mechanismen zu verstehen, die die Lungenfunktion regulieren, diagnostische und prognostische Biomarker für Atemwegserkrankungen zu entwickeln und potenzielle Angriffspunkte für präventive und therapeutische Strategien zu identifizieren.

Zitat: Lee M, Huan T, McCartney DL, Chittoor G, de Vries M, Lahousse L, Nguyen JN, Brody JA, Castillo-Fernandez J, Terzikhan N, Qi C, Joehanes R, Min JL, Smilnak GJ, Shaw JR, Yang CX, Colicino E, Hoang TT, Bermingham ML, Xu H, Justice AE, Xu CJ, Rich SS, Cox SR, Vonk JM, Prokić I, Sotoodehnia N, Tsai PC, Schwartz JD, Leung JM, Sikdar S, Walker RM , Harris SE, van der Plaat DA, Van Den Berg DJ, Bartz TM, Spector TD, Vokonas PS, Marioni RE, Taylor AM, Liu Y, Barr RG, Lange LA, Baccarelli AA, Obeidat M, Fornage M, Wang T, Ward JM, Motsinger-Reif AA, Hemani G, Koppelman GH, Bell JT, Gharib SA, Brusselle G, Boezen HM, North KE, Levy D, Evans KL, Dupuis J, Breeze CE, Manichaikul A, London SJ; BIOS-Konsortium, GoDMC. 2022. Lungenfunktion und DNA-Methylierung im Blut: Eine epigenomweite Assoziationsmetaanalyse mit mehreren Vorfahren. Am J Respir Crit Care Med; doi:10.1164/rccm.202108-1907OC [Online 10. Mai 2022]. (Zusammenfassung)

Eine neue Studie zeigt, wie das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), das Virus, das COVID-19 verursacht, virale Moleküle abbaut, um einer Erkennung durch Wirtsabwehrsysteme zu entgehen, so NIEHS-Forscher und ihre Mitarbeiter.

SARS-CoV-2 hat weltweit Millionen Menschen infiziert und zur anhaltenden Pandemie geführt. Trotz der schnellen Entwicklung wirksamer Impfstoffe sind aufgrund der neu auftretenden SARS-CoV-2-Varianten und der Häufigkeit von Durchbruchsinfektionen unter bereits Geimpften dringend neue Behandlungsmethoden erforderlich.

Ein vielversprechendes antivirales Ziel ist ein nichtstrukturelles Protein namens Nsp15. Coronaviren produzieren und setzen dieses Enzym ein, um virale RNA-Moleküle zu spalten, wobei sie vorzugsweise auf das Nukleosid Uridin abzielen und so der Erkennung durch Immunsensoren des Wirts entgehen. Dennoch bleibt Nsp15 eines der am wenigsten erforschten nichtstrukturellen Proteine, und es ist nicht klar, wie das Enzym doppelsträngige RNA erkennt und verarbeitet.

Um diese Wissenslücke zu schließen, nutzten die Forscher kryogene Elektronenmikroskopie, um die Strukturen von SARS-CoV-2 zu entschlüsseln, das an doppelsträngige RNA gebunden ist. Die Ergebnisse zeigten, dass Nsp15 doppelsträngige RNA mithilfe eines einzigartigen Base-Flipping-Mechanismus verarbeitet. Konkret löst sich das gebundene Uridin aus der doppelsträngigen RNA-Helix und wird zur Spaltung im aktiven Zentrum positioniert. Den Autoren zufolge deckt diese Arbeit mehrere RNA-Protein-Schnittstellen auf, die für das strukturbasierte Arzneimitteldesign ins Visier genommen werden könnten.

Zitat: Frazier MN, Wilson IM, Krahn JM, Butay KJ, Dillard LB, Borgnia MJ, Stanley RE. 2022. Umgedrehtes U: Strukturelle Basis für die dsRNA-Spaltung durch die SARS-CoV-2-Endoribonuklease. Nukleinsäuren Res 50(14):8290–8301. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern könnte die Phthalatexposition während der Schwangerschaft ein vermeidbarer Risikofaktor für eine Frühgeburt sein.

Phthalate sind synthetische Chemikalien, die in alltäglichen Konsumgütern wie Körperpflegeartikeln sowie der Lebensmittelverarbeitung und -verpackung verwendet werden. Daher ist die Phthalatexposition bei schwangeren Frauen weit verbreitet. Allerdings gibt es gemischte Erkenntnisse über den möglichen Zusammenhang zwischen Phthalatexposition und Frühgeburten, die etwa 10 % der Schwangerschaften in den Vereinigten Staaten betreffen und eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit und Erkrankung von Neugeborenen darstellen.

Um dieses Problem anzugehen, analysierten die Forscher 11 Phthalatmetaboliten in Urinproben von 6.045 schwangeren Frauen, die in den letzten vier Jahrzehnten an 16 Studien in den USA teilgenommen hatten. Den Autoren zufolge handelt es sich bei der Studie um die größte prospektive Untersuchung der Phthalatexposition in Schwangerschaft und Frühgeburt.

Höhere Konzentrationen mehrerer weit verbreiteter Phthalate waren mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt verbunden. Ein erhöhtes Risiko ging insbesondere von Mono-N-butylphthalat, Monoisobutylphthalat, Mono(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalat und Mono(3-carboxypropyl)phthalat aus.

Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass hypothetische Maßnahmen zur Verringerung der Exposition gegenüber mehreren Phthalaten zu einem erheblichen Rückgang der Frühgeburten führen könnten. Wie die Autoren anmerken, unterstreichen diese Ergebnisse die Notwendigkeit öffentlicher Gesundheits- und politischer Maßnahmen, um die Phthalatexposition schwangerer Personen zu reduzieren.

Zitat: Welch BM, Keil AP, Buckley JP, Calafat AM, Christenbury KE, Engel SM, O'Brien KM, Rosen EM, James-Todd T, Zota AR, Ferguson KK, Pooled Phthalate Exposure and Preterm Birth Study Group; Alshawabkeh AN, Cordero JF, Meeker JD, Barrett ES, Bush NR, Nguyen RHN, Sathyanarayana S, Swan SH, Cantonwine DE, McElrath TF, Aalborg J, Dabelea D, Starling AP, Hauser R, Messerlian C, Zhang Y, Bradman A , Eskenazi B, Harley KG, Holland N, Bloom MS, Newman RB, Wenzel AG, Braun JM, Lanphear BP, Yolton K, Factor-Litvak P, Herbstman JB, Rauh VA, Drobnis EZ, Sparks AE, Redmon JB, Wang C , Binder AM, Michels KB, Baird DD, Jukic AMZ, Weinberg CR, Wilcox AJ, Rich DQ, Weinberger B, Padmanabhan V, Watkins DJ, Hertz-Picciotto I, Schmidt RJ. 2022. Zusammenhänge zwischen pränatalen Urin-Biomarkern der Phthalatexposition und Frühgeburten: eine gepoolte Studie mit 16 US-Kohorten. JAMA Pediatr 11:e222252. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Wissenschaftlern und ihren Mitarbeitern hängt die ordnungsgemäße Aufrechterhaltung der Hodenstrukturen in Mäuseembryonen von den Hormonen Anti-Müller-Hormon (AMH) und Aktivin B ab.

Die Forscher fanden heraus, dass diese beiden Hormone zusammenwirken, um die Identität der Sertoli-Zellen aufrechtzuerhalten. Es ist bekannt, dass diese Hodenzellen eine entscheidende Rolle bei der Hodenbildung und der Spermienproduktion spielen. Es wird angenommen, dass das Auftreten von Sertoli-Zellen im embryonalen Hoden ausschließlich durch Transkriptionsfaktoren innerhalb der Zellen gesteuert wird. Zu ihrer Überraschung stellte die Gruppe im Labor für Reproduktions- und Entwicklungsbiologie fest, dass AMH und Aktivin B, beides Hormone und keine Transkriptionsfaktoren, notwendig sind, um das Hodenprogramm in Sertoli-Zellen aufrechtzuerhalten.

Das Fehlen dieser aus Sertoli-Zellen stammenden Hormone führte zu einer teilweisen Geschlechtsumkehr und führte zur Bildung von Ovotestes – Gonaden mit Merkmalen sowohl von Hoden als auch von Eierstöcken. Die Ovotestes blieben bis ins Erwachsenenalter bestehen und produzierten sowohl Spermien als auch Eizellen, ein faszinierendes Phänomen, das vor allem bei Nicht-Säugetierarten wie Fischen auftritt.

Den Autoren zufolge könnten die Ergebnisse sogenannte Freemartin-Effekte bei trächtigen Schafen und Kühen mit XY- und XX-Zwillingen erklären, die 27 v. Chr. vom griechischen Gelehrten Marcus Terentius Varro beschrieben wurden. In diesen Fällen entwickelt der XX-Zwilling unter dem Einfluss eines XY-Zwillings Hodenstrukturen. Insbesondere könnten vom XY-Embryo produziertes AMH und Aktivin B als Freemartin-Faktoren wirken, die den fetalen Eierstock des XX-Zwillings maskulinisieren und den XX-Zwilling unfruchtbar machen können. Darüber hinaus könnte die Studie auch Einblick in die Mechanismen geben, die Störungen der Geschlechtsentwicklung beim Menschen zugrunde liegen.

Zitat: Rodriguez KF, Brown PR, Amato CM, Nicol B, Liu CF, Xu X, Yao HH. 2022. Aufrechterhaltung des Schicksals somatischer Zellen in fetalen Hoden von Mäusen durch autokrine/parakrine Wirkung von AMH und Aktivin B. Nat Commun 13(1):4130. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern beeinflussen Gehirnzellen, die eine wichtige Rolle bei der Förderung der Wachsamkeit spielen, auch das Fressverhalten von Mäusen und helfen den Tieren möglicherweise dabei, ihre Bemühungen auf die Suche und den Verzehr von Snacks zu konzentrieren.

Die Fähigkeit des Gehirns, interne physiologische Triebe wie Hunger und Sättigung in eine sich ständig verändernde Umgebung zu integrieren, ist überlebenswichtig. Es ist bekannt, dass noradrenerge Neuronen des Locus coeruleus (LC-NE) eine Schlüsselrolle bei der Modulation verschiedener physiologischer und Verhaltenszustände spielen, darunter Erregung, sensorische Verarbeitung, Stress und Aufmerksamkeit. Über die Beteiligung dieser Zellen an der Regulierung der Nahrungsaufnahme und der Integration intern gesteuerter Motivationszustände ist jedoch relativ wenig bekannt.

Mithilfe einer Methodenkombination an Mäusen stellten die Forscher fest, dass die LC-NE-Aktivität während der Nahrungsaufnahme unterdrückt wurde. Das Ausmaß dieser neuronalen Reaktion nahm ab, je mehr Pellets die Mäuse aßen, was darauf hindeutet, dass die LC-Reaktionen auf Nahrung vom Grad der Sättigung beeinflusst wurden. Auch die Reaktionen dieser Zellen auf Lichtblitze waren bei gesättigten Mäusen abgeschwächt.

Zusammengenommen legen die Ergebnisse nahe, dass LC-NE-Neuronen die Nahrungsaufnahme beeinflussen, indem sie sowohl Umweltreize als auch interne Antriebe integrieren. Laut den Autoren zeigen die Ergebnisse, dass das Fasten die LC-NE-Reaktionen auf Sinnesreize verstärkt und möglicherweise die Nahrungssuche und Selbsterhaltungsaktivitäten während der Nahrungssuche unterstützt.

Zitat: Sciolino NR, Hsiang M, Mazzone CM, Wilson LR, Plummer NW, Amin J, Smith KG, McGee CA, Fry SA, Yang CX, Powell JM, Bruchas MR, Kravitz AV, Cushman JD, Krashes MJ, Cui G, Jensen P. 2022. Dynamik des natürlichen Locus coeruleus während der Fütterung. Sci Adv 8(33):eabn9134. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern könnten 3D-Strukturen eines Proteins namens Twinkle Aufschluss über mitochondriale Erkrankungen beim Menschen geben.

Twinkle ist ein Säugetierenzym, das für die Replikation und Integrität der mitochondrialen DNA von entscheidender Bedeutung ist. Mehr als 90 Twinkle-Varianten wurden mit Erkrankungen in Verbindung gebracht, die typischerweise durch neuromuskuläre Dysfunktion gekennzeichnet sind. Trotz seiner biologischen und klinischen Bedeutung gab es keine atomaren Modelle des Enzyms. Der Mangel an hochauflösendem Strukturwissen hat ein umfassendes Verständnis der molekularen Mechanismen von Twinkle und damit verbundenen mitochondrialen Erkrankungen behindert.

Um diese Wissenslücke zu schließen, verwendeten die Forscher Kryo-Elektronenmikroskopie, um die Gesamtstruktur der menschlichen Twinkle-W315L-Krankheitsvariante zu bestimmen. Sie lokalisierten die Orte von Mutationen, die mit erblichen mitochondrialen Erkrankungen verbunden sind, und skizzierten einen Rahmen für die genaue Kartierung nahezu aller klinisch identifizierten Twinkle-Varianten.

Darüber hinaus geben die Ergebnisse Einblick in die dynamische Bewegung und die molekularen Konsequenzen der W315L-Variante. Zusammengenommen bieten die Ergebnisse eine strukturelle Grundlage für die dysfunktionale mitochondriale DNA-Replikation, die bei Patienten beobachtet wird. Laut den Autoren bietet diese Studie eine Plattform für die Entwicklung gezielter Therapien zur Behandlung von Twinkle-assoziierten mitochondrialen Erkrankungen.

Zitat: Riccio AA, Bouvette J, Perera L, Longley MJ, Krahn JM, Williams JG, Dutcher R, Borgnia MJ, Copeland WC. 2022. Strukturelle Einblicke und Charakterisierung der menschlichen Twinkle-Helikase bei mitochondrialen Erkrankungen. Proc Natl Acad Sci USA 119(32):e2207459119. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern ist die Verwendung von Haarglättungs- und Entspannungsprodukten positiv mit der Häufigkeit von Gebärmutterkrebs verbunden.

Haarprodukte können gefährliche Chemikalien mit endokrinschädigenden und krebserregenden Eigenschaften enthalten. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von Haarprodukten mit einem höheren Risiko für hormonempfindliche Krebsarten, einschließlich Brust- und Eierstockkrebs, verbunden ist, der Zusammenhang mit Gebärmutterkrebs ist jedoch unklar.

Um diese Wissenslücke zu schließen, untersuchten die Forscher den Zusammenhang zwischen verschiedenen Haarprodukten und der Häufigkeit von Gebärmutterkrebs bei 33.947 Frauen im Alter von 35 bis 74 Jahren. Die Verwendung von aufrichtenden und entspannenden Produkten in den 12 Monaten vor der Einschreibung war mit einer höheren Rate an Gebärmutterkrebs verbunden. Der Zusammenhang war bei häufigem Gebrauch stärker (d. h. mehr als viermal in den letzten 12 Monaten). Bemerkenswert ist, dass die Belastung durch diese Belastung vor allem schwarze Frauen trägt, da sie häufiger Glätteisen und Entspannungsprodukte verwenden. Die Verwendung anderer Haarprodukte, einschließlich Färbemittel und Dauerwellen oder Körperwellen, wurde nicht mit Gebärmutterkrebs in Verbindung gebracht.

Laut den Autoren liefert diese Studie den ersten epidemiologischen Beweis für einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Aufrichtungs- und Entspannungsprodukten und Gebärmutterkrebs. Angesichts der weit verbreiteten Verwendung von Haarprodukten und der steigenden Inzidenz von Gebärmutterkrebs sind weitere Untersuchungen erforderlich, um diesen neuen Befund zu bestätigen und spezifische Chemikalien zu identifizieren, die diesen beobachteten Zusammenhang auslösen.

Zitat: Chang CJ, O'Brien KM, Keil AP, Gaston SA, Jackson CL, Sandler DP, White AJ. 2022. Verwendung von Glätteisen und anderen Haarprodukten und Vorfall von Gebärmutterkrebs. J Natl Cancer Inst; doi:10.1093/jnci/djac165 [Online 17. Oktober 2022]. (Zusammenfassung)

Laut NIEHS-Forschern und ihren Mitarbeitern übertreffen fragebogenbasierte Polyexpositionsbewertungen die polygenen Scores für die Klassifizierung von Typ-2-Diabetes.

Genomweite Assoziationsstudien haben zahlreiche Risikoorte für Typ-2-Diabetes aufgedeckt, und polygene Scores haben sich als Vorhersage des Krankheitsrisikos bewährt. Die Auswirkungen kumulativer Umweltexpositionen oder des Exposoms sind weniger gut verstanden, und die meisten Studien haben einzelne Expositionen untersucht und nicht Mischungen und Mehrfachexpositionseffekte. Darüber hinaus umfassten Studien zur Untersuchung von Umweltrisikofaktoren nur Personen mit europäischer Abstammung, was die Anwendbarkeit der Ergebnisse einschränkte.

Um die Auswirkungen von Umweltfaktoren auf Typ-2-Diabetes zu bewerten, analysierten die Forscher Umfragedaten von 9.414 Teilnehmern, die im Rahmen der NIEHS Personalized Environment and Genes Study Informationen zu genetischen, umweltbedingten und gesundheitlichen Ergebnissen lieferten. Darüber hinaus standen für 4.737 Teilnehmer Daten zur Sequenzierung des gesamten Genoms zur Verfügung. Die Ergebnisse zeigten 76 signifikante Zusammenhänge mit Typ-2-Diabetes, darunter neuartige Risikofaktoren wie Asbest- und Kohlenstaubexposition. Die Polyexpositionsbewertung, die 13 Umweltvariablen berücksichtigte, übertraf die polygenen Scores für die Klassifizierung von Typ-2-Diabetes.

Durch die Implementierung robuster Modellierungsansätze unterstützten die Forscher die Einbeziehung von Umweltrisikofaktoren in Entscheidungsunterstützungsrahmen für Interventionen im Bereich der öffentlichen Gesundheit und schließlich für die personalisierte Medizin. Die abstammungsbedingten Unterschiede in den Vorhersagewerten verdeutlichen auch die Notwendigkeit von Studien, die unterschiedliche Bevölkerungsgruppen einbeziehen.

Zitat: Akhtari FS, Lloyd D, Burkholder A, Tong X, House JS, Lee EY, Buse J, Schurman SH, Fargo DC, Schmitt CP, Hall J, Motsinger-Reif AA. Die fragebogenbasierte Polyexpositionsbewertung übertrifft polygene Scores zur Klassifizierung von Typ-2-Diabetes in einer Kohorte mit mehreren Abstammungen. Diabetes-Behandlung; doi:10.2337/dc22-0295 [Online 16. November 2022]. (Zusammenfassung)

Laut Forschern der NIEHS-Abteilung für translationale Toxikologie (früher Abteilung des National Toxicology Program) hat ein halbautomatisches Datenextraktionstool namens Dextr großes Potenzial, die Geschwindigkeit und Genauigkeit der Durchführung von Literaturrecherchen zu verbessern.

Die Datenextraktion ist ein zeit- und ressourcenintensiver Schritt bei der Analyse wissenschaftlicher Literatur. Um dieser Herausforderung zu begegnen, wurden Methoden des maschinellen Lernens zur Automatisierung dieses Prozesses untersucht. Frühere Ansätze hatten nur begrenzten Nutzen, insbesondere im Bereich der Umweltgesundheitswissenschaften.

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, entwickelten die Forscher ein Datenextraktionstool, das maschinelle Lernmodelle mit einer effektiven Benutzeroberfläche kombiniert, um eine Überwachung und Benutzerverifizierung zu ermöglichen. Dieser leistungsstarke, flexible, webbasierte Ansatz unterstützt anspruchsvolle Funktionen und Fähigkeiten bei der Anwendung auf wissenschaftliche Artikel. Im Gegensatz zu anderen Arbeitsabläufen unterstützt es die Extraktion komplexer Konzepte wie mehrere Experimente, Belichtungen oder Dosen und ermöglicht es Benutzern, Elemente innerhalb einer Studie zu verbinden.

Dextr erbrachte eine ebenso gute oder sogar bessere Leistung als die manuelle Extraktion umweltgesundheitlicher Tierstudien. Das Tool reduzierte die für die Datenextraktion erforderliche Zeit um 47 % und erreichte eine ähnliche Präzision und Erinnerung für Entitäten wie Art, Stamm und Geschlecht. Den Forschern zufolge könnte Dextr den Arbeitsaufwand und die Ressourcen reduzieren, die für systematische Literaturrecherchen in verschiedenen Bereichen erforderlich sind, ohne die notwendige Genauigkeit und Transparenz zu beeinträchtigen.

Zitat: Walker VR, Schmitt CP, Wolfe MS, Nowak AJ, Kulesza K, Williams AR, Shin R, Cohen J, Burch D, Stout MD, Shipkowski KA, Rooney AA. 2022. Evaluierung eines halbautomatischen Datenextraktionstools für literaturbasierte Überprüfungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit: Dextr. Environ Int 159:107025. (Zusammenfassung)

Den Forschern zufolge zeigen zwei Vanadiumverbindungen bei männlichen und weiblichen Ratten unterschiedliche Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungseigenschaften.

Vanadium ist ein natürlich vorkommendes Element, das in einer Vielzahl von Mineralien, Kohle und Rohölen vorkommt. In vielen Lebensmitteln und im Trinkwasser werden geringe Mengen Vanadium festgestellt, was darauf hindeutet, dass eine potenzielle Exposition des Menschen besteht. Obwohl Vanadium ein Umweltschadstoff ist, ist wenig über seine Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit bekannt.

Um die Toxizität von Vanadium zu beurteilen, setzten die Forscher Ratten Trinkwasser aus, das Vanadylsulfat oder Natriummetavanadat enthielt, was zwei in der Umwelt vorherrschende Oxidationsstufen von Vanadium darstellt. Die Exposition begann vor der Geburt und dauerte drei Monate nach dem Absetzen an. Die Vanadiumkonzentration in Blut und Urin stieg mit der Expositionskonzentration für beide Verbindungen. Im Vergleich zu Männern hatten Frauen nach der Vanadylsulfat-Exposition höhere Vanadiumspiegel im Blut und nach der Exposition gegenüber Natriummetavanadat höhere Blut- und Urinspiegel. Tiere, die Natriummetavanadat ausgesetzt waren, wiesen im Vergleich zu Vanadylsulfat-exponierten Tieren einen bis zu dreifach höheren Vanadiumspiegel in Blut und Urin auf.

Den Autoren zufolge werden die Ergebnisse bei der Interpretation von Tierdaten zur Vanadiumtoxizität hilfreich sein und dabei helfen, die Relevanz von Tiertoxizitätsergebnissen für die menschliche Gesundheit zu bestimmen.

Zitat: Waidyanatha S, Weber FX, Fallacara DM, Harrington JM, Levine K, Robinson VG, Sparrow BR, Stout MD, Fernando R, Hooth MJ, Xie G, Roberts GK. 2022. Systemische Exposition und Urinausscheidung von Vanadium nach perinataler subchronischer Exposition gegenüber Vanadylsulfat und Natriummetavanadat über das Trinkwasser. Toxicol Lett 360:53–61. (Zusammenfassung)

Eine quantitative Bewertung der Variabilitätsquellen bei der Gestaltung von Zebrafisch-Experimenten könnte den Forschern zufolge den Grundstein für weltweite Bemühungen zur Harmonisierung von Protokollen legen.

Zebrafischembryonen werden aufgrund ihrer Vorteile wie Transparenz und schneller Entwicklung häufig als Hilfsmittel für das Toxizitätsscreening eingesetzt. Die von unabhängigen Laboren erhaltenen Daten können jedoch stark variieren, was den Einsatz des Zebrafisch-Screenings für regulatorische Entscheidungen erschwert.

Um dieses Problem zu untersuchen, analysierten die Forscher Zebrafisch-Toxizitätsdaten von drei unabhängigen Labors, die denselben Satz von 87 Verbindungen verwendeten. Sie schätzten die Konzentrationen, die zum Tod, zur Entwicklungstoxizität und zur Beeinträchtigung der Bewegungsreaktionen führten.

Bei Laboren, die ähnliche Testprotokollparameter verwendeten, erreichte die Übereinstimmung bei den Ergebnissen zur Entwicklungstoxizität bis zu 86 % und bei den Ergebnissen zur neurologischen Toxizität bis zu 68 %. Im Gegensatz dazu sank die Konkordanz bei Laboren, die unterschiedliche Protokollparameter verwendeten. Bemerkenswerterweise lag die Konzentration, die erforderlich war, um entwicklungstoxische und neurologische Toxizität hervorzurufen, im Durchschnitt bei bis zum Vierfachen bzw. Sechsfachen.

Zu den Faktoren, die möglicherweise zu dieser Variabilität beitrugen, gehörten der Fischstamm, ob die äußerste Membran um den Embryo entfernt wurde, das Expositionsszenario und -volumen sowie die Zeit der Verhaltenstests. Den Autoren zufolge könnten die Ergebnisse die laufenden Bemühungen leiten, Zebrafische als ergänzendes Modell für die Arzneimittelentwicklung und Toxizitätstests einzubeziehen.

Zitat: Hsieh JH, Behl M, Parham F, Ryan K. 2022. Untersuchung des Einflusses des Versuchsdesigns auf die Toxizitätsergebnisse in Tests an Zebrafischembryonen. Toxicol Sci; doi:10.1093/toxsci/kfac053 [Online 27. Mai 2022]. (Zusammenfassung)

Ein neuartiger raumbezogener Modellierungsansatz zeigt, wie das Risiko einer Exposition gegenüber chemischen Gemischen in der Umwelt über ein gemeinsames molekulares Ziel quantifiziert werden kann, so NIEHS-Forscher und ihre Mitarbeiter.

In der realen Welt sind Menschen mehreren Chemikalien aus räumlich und zeitlich unterschiedlichen Quellen ausgesetzt. Bei herkömmlichen Risikobewertungen, die auf Tierversuchen basieren, wird jedoch in der Regel jede einzelne Chemikalie einzeln angegangen. Für Chemikalien, für die keine Daten vorliegen, können neue toxikologische Methoden, die auf In-vitro-Hochdurchsatztests basieren, leichter mechanistische chemische Gefahreninformationen liefern als Tierversuche, so die Wissenschaftler.

Die Forscher erstellten einen Arbeitsablauf, um die gemeinsame Wirkung von 41 modellierten chemischen Belastungen in der Luft zu bewerten. Sie kombinierten menschliche Expositionen mit Gefahrendaten aus kuratierten Hochdurchsatztests, um Landkreise zu identifizieren, in denen die Exposition gegenüber der lokalen chemischen Mischung ein gemeinsames biologisches Ziel stören könnte. Konkret präsentierten die Autoren ein Proof-of-Concept-Beispiel unter Verwendung der Störung eines Gens namens CYP1A1. Diese Störung könnte sich auf die Aktivierung gleichzeitiger Expositionen gegenüber anderen Chemikalien und auf die Risiken auswirken, die diese Chemikalien für Einzelpersonen in bestimmten Landkreisen darstellen.

Dieser Arbeitsablauf zeigt, wie neue toxikologische Methoden verwendet werden können, um biologische Störungen im Frühstadium vorherzusagen, die zu gesundheitsschädlichen Folgen aufgrund der Exposition gegenüber chemischen Mischungen führen könnten. Diese Methode wird dazu beitragen, die Entwicklung von Modellen zu unterstützen, um besser vorherzusagen, wie Chemikalien biologische Reaktionen beeinflussen.

Zitat: Eccles KM, Karmaus AL, Kleinstreuer NC, Parham F, Rider CV, Wambaugh JF, Messier KP. 2022. Ein raumbezogener Modellierungsansatz zur Quantifizierung des Risikos der Exposition gegenüber chemischen Gemischen in der Umwelt über ein gemeinsames molekulares Ziel. Sci Total Environ 158905. (Zusammenfassung)

Laut Forschern der NIEHS-Abteilung für translationale Toxikologie liefern 2D- und 3D-Modellsysteme wertvolle Einblicke in zelluläre Ereignisse und molekulare Mechanismen, die mit Cadmium-induzierten angeborenen Herzerkrankungen verbunden sind.

Die Cadmiumbelastung der Mutter ist ein erheblicher Risikofaktor für angeborene Herzerkrankungen. Die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die Cadmium die Herzentwicklung beim Menschen beeinflusst, sind jedoch nicht genau definiert, was teilweise auf das Fehlen geeigneter In-vitro-Modelle zurückzuführen ist.

Um diese Wissenslücke zu schließen, untersuchten die Forscher die Auswirkungen von Cadmium auf die verschiedenen Stadien der Herzentwicklung. Sie verwendeten ein In-vitro-Modell der frühen Embryonalentwicklung sowie ein 2D-Modell der Differenzierung von Herzmuskelzellen und ein 3D-Herzorganoidmodell, das frühen menschlichen fötalen Herzen ähnelt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Cadmiumexposition die Fähigkeit menschlicher embryonaler Stammzellen, sich zu reifen Herzmuskelzellen zu entwickeln, hemmte. Dies wiederum beeinträchtigte die Organoidkontraktionen des Herzens. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse ein frühes Empfindlichkeitsfenster während der Herzentwicklung, was ein möglicherweise geringeres Risiko im Zusammenhang mit einer späteren Cadmiumexposition bedeuten könnte.

Zusammengenommen lieferten diese Ergebnisse wertvolle Erkenntnisse über Cadmium-induzierte angeborene Herzerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus wurde mit der Studie eine Plattform zur Untersuchung der Herzfunktion und zum Hochdurchsatz-Screening von Umweltgiften geschaffen, die die Herzentwicklung beeinträchtigen könnten.

Zitat: Wu X, Chen Y, Luz A, Hu G, Tokar EJ. 2022. Herzentwicklung in Gegenwart von Cadmium: eine In-vitro-Studie mit menschlichen embryonalen Stammzellen und Herzorganoiden. Environ Health Perspect 130(11):117002. (Zusammenfassung)